MENU

腫瘍細胞研究部 Department of Cancer Cell Research

メンバー

水平方向にスクロールできます。

部長(PI) 山口 英樹 Hideki Yamaguchi Researchmap/Google Scholar
メールアドレス h-yamaguchi
研究員 宮本 真吾 Shingo Miyamoto Researchmap/Google Scholar
メールアドレス s-miyamoto
宮崎 允 Makoto Miyazaki Researchmap/Google Scholar
メールアドレス m-miyazaki
研究助手 永村 ゆう子 Yuko Nagamura メールアドレス nagamura
共同研究員 中坊 彩花 Ayaka Nakabo
結城 雅子 Masako Yuki

※メールアドレスには@po.kyoundo.jpをつけて下さい

研究内容

がんは日本人の死亡原因の1位であり、がん死のおよそ 9割が転移によると考えられています。従って転移の制御は、がん治療において最も重要な課題の1つです。しかし転移の分子機構には未だ不明な部分が多く、治療法の開発にはさらなる生物学的解析が必要だと考えられます。当研究部では、がん細胞が転移する際に働く浸潤突起と呼ばれる細胞構造の形成機構と機能を解明すること、また日本人に多い難治がんであるスキルス胃がんが腹腔内組織に転移する機序を解明することを目的として研究を行っています。本研究で得られる成果は、がん転移の分子機構の解明と、転移を標的とした全く新しいがん治療法の開発につながるものと期待されます。

① 浸潤突起形成の分子機構と血行性転移における機能解析

浸潤突起は、浸潤性がん細胞により形成される膜構造であり、アクチン繊維と細胞外基質分解酵素に富み、細胞外基質を分解する活性を持っています(図1)。私たちはこれまでに多くの浸潤突起構成・制御分子を同定してその機能を明らかにしてきました。また乳がんの血行性転移において、浸潤突起が重要な役割を果たすことを示しました。現在も新規制御分子を複数見いだしており、浸潤突起形成を制御する分子メカニズムの解析を行なっています。さらに浸潤突起形成を指標としたハイスループットスクリーニング実験系を用いて、遺伝子ライブラリーや化合物ライブラリー等のスクリーニングを行うことにより、新規機能分子や阻害薬候補化合物の探索を進めています。

図1:乳がん細胞による浸潤突起形成と転移における役割
A)浸潤突起の模式図。B)MDA-MB-231ヒト乳がん細胞による浸潤突起形成。アクチン繊維に富む浸潤突起が細胞底部に形成され、黒く抜けた蛍光ゼラチンの分解部位が観察される(矢頭)。C)がん浸潤転移における浸潤突起の役割。上皮系がんの血行性転移において、浸潤突起は原発巣からの離脱に必要な基底膜の破壊と、血管内侵入する際の血管壁の破壊に関与すると考えられる。

② スキルス胃がん腹膜播種性転移の分子機構の解明

スキルス胃がんは明らかな腫瘤を形成しないため早期発見が困難であり、非常に進展が早く、高頻度に腹膜播種性転移をきたす予後不良の難治がんです。私たちはスキルス胃がんの特性を制御する分子機構の解明を目的として研究を行っています。これまでにスキルス胃がんで特異的に活性化されるシグナル伝達分子を複数同定しており、現在これらの分子について腹膜播種性転移における機能と治療標的としての有用性を検討しています。またスキルス胃がんでは高度に間質増生が起こるため、スキルス胃がん細胞と間質線維芽細胞との相互作用など腫瘍微小環境の影響について解析を行っています(図2)。さらに、スキルス胃がん細胞を遺伝学的にマルチカラー蛍光ラベルして、腹膜播種巣における腫瘍不均一性のイメージング解析なども行なっています(図3)。これらの研究によりスキルス胃がんの進展機構を明らかにし、画期的な治療法の開発につなげたいと考えています。

図2:スキルス胃がんと間質線維芽細胞の相互作用
図3:スキルス胃がん腹膜播種巣のマルチカラー蛍光イメージング解析

研究業績(過去5年間)

  1. Miyazaki M, Otomo R, Matsushima-Hibiya Y, Suzuki H, Nakajima A, Abe N, Tomiyama A, Ichimura K, Matsuda K, Watanabe T, Ochiya T, Nakagama H, Sakai R, Enari M: The p53 activator overcomes resistance to ALK inhibitors by regulating p53-target selectivity in ALK-driven neuroblastomas. Cell Death Discov. 4: 56 (2018)
  2. Yamaguchi S, Fujii T, Izumi Y, Fukumura Y, Han M, Yamaguchi H, Akita T, Yamashita C, Kato S, and Sekiya T: Identification and characterization of a novel adenomatous polyposis coli mutation in adult pancreatoblastoma. Oncotarget 9: 10818-10827 (2018)
  3. Miyamoto S, Nagamura Y, Nakabo A, Okabe A, Yanagihara K, Fukami K, Sakai R, and Yamaguchi H: Aberrant alternative splicing of RHOA is associated with loss of its expression and activity in diffuse-type gastric carcinoma cells. Biochem. Biophys. Res. Comm. 495: 1942-1947 (2018)
  4. Yamamoto Y, Tomiyama A, Sasaki N, Yamaguchi H, Shirakihara T, Nakashima K, Kumagai K, Takeuchi S, Toyooka T, Otani N, Wada K, Narita Y, Ichimura K, Sakai R, Namba H, and Mori K: Intracellular cholesterol level regulates sensitivity of glioblastoma cells against temozolomide-induced cell death by modulation of caspase-8 activation via death receptor 5-accumulation and activation in the plasma membrane lipid raft. Biochem. Biophys. Res. Comm. 495: 1292-1299 (2018)
  5. Yamaguchi H, Ito Y, Miura N, Nagamura Y, Nakabo A, Fukami K, Honda K, and Sakai R: Actinin-1 and actinin-4 play essential but distinct roles in invadopodia formation by carcinoma cells. Eur. J. Cell Biol. 96: 685-694 (2017)
  6. Nakashima K, Uekita T, Yano S, Kikuchi J, Nakanishi R, Sakamoto N, Fukumoto K, Nomoto A, Kawamoto K, Shibahara T, Yamaguchi H, and Sakai R: Novel small molecule inhibiting CDCP1-PKCδ pathway reduces tumor metastasis and proliferation. Cancer Sci. 108: 1049-1057 (2017)
  7. Terasaki M, Maeda H, Miyashita K, Tanaka T, Miyamoto S, Mutoh M: A marine bio-functional lipid, fucoxanthinol, attenuates human colorectal cancer stem-like cell tumorigenicity and sphere formation. J. Clin. Biochem. Nutr. 61: 25-32 (2017)
  8. Onuma W, Asai D, Tomono S, Miyamoto S, Fujii G, Hamoya T, Nagano A, Takahashi S, Masumori S, Miyoshi N, Wakabayashi K, Mutoh M: Anticarcinogenic Effects of Dried Citrus Peel in Colon Carcinogenesis Due to Inhibition of Oxidative Stress. Nutr. Cancer. 69: 855-861 (2017)
  9. Hamoya T, Miyamoto S, Tomono S, Fujii G, Nakanishi R, Komiya M, Tamura S, Fujimoto K, Toshima J, Wakabayashi K, Mutoh M: Chemopreventive effects of a low-side-effect antibiotic drug, erythromycin, on mouse intestinal tumors. J. Clin. Biochem. Nutr. 60: 199-207 (2017)
  10. Miyamoto S, Komiya M, Fujii G, Hamoya T, Nakanishi R, Fujimoto K, Tamura S, Kurokawa Y, Takahashi M, Ijichi T, Mutoh M: Preventive Effects of Heat- Killed Enterococcus faecalis Strain EC-12 on Mouse Intestinal Tumor Development. Int. J. Mol. Sci.18: 826 (2017)
  11. Noma N, Fujii G, Miyamoto S, Komiya M, Nakanishi R, Shimura M, Tanuma SI, Mutoh M: Impact of Acetazolamide, a Carbonic Anhydrase Inhibitor, on the Development of Intestinal Polyps in Min Mice. Int. J. Mol. Sci.18: E851 (2017)
  12. Nakanishi M, Chen Y, Qendro V, Miyamoto S, Weinstock E, Weinstock GM, Rosenberg DW: Effects of walnut consumption on colon carcinogenesis and microbial community structure. Cancer Prev. Res. 9: 692-703 (2016)
  13. Onuma W, Tomono S, Miyamoto S, Fujii G, Hamoya T, Fujimoto K, Miyoshi N, Sasazuki S, Fukai F, Wakabayashi K, Mutoh M: Irsogladine maleate, a gastric mucosal protectant, suppresses intestinal polyp development in Apc-mutant mice. Oncotarget 7: 8640-8652 (2016)
  14. Miyamoto S, Terasaki M, Ishigamori R, Fujii G, Mutoh M: Prospective Targets for Colon Cancer Prevention: from Basic Research, Epidemiology and Clinical Trial. Journal of Digestive Cancer Reports. 42(2): 64-76 (2016)
  15. Mutoh M, Fujii G, Miyamoto S: Where the colorectal cancer chemoprevention is and where it is going. Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi 113: 1186-1190 (2016)
  16. Hamoya T, Fujii G, Miyamoto S, Takahashi M, Totsuka Y, Wakabayashi K, Toshima J, Mutoh M: Effects of NSAIDs on the risk factors of colorectal cancer: a mini review. Genes and Environment 38: 6 (2016)
  17. Miyamoto S, Fujii G, Komiya M, Terasaki M, Mutoh M: Potential for Sesame Seed-Derived Factors to Prevent Colorectal Cancer. In: Ullah MF and Ahmad A (Eds.), Critical Dietary Factors in Cancer Chemoprevention, Springer, 183-197 (2016)
  18. Ueno H, Tomiyama A, Yamaguchi H, Uekita T, Shirakihara T, Nakashima K, Otani N, Wada K, Sakai R, Arai H, and Mori K: Augmentation of invadopodia formation in temozolomide-resistant or adopted glioma is regulated by c-Jun terminal kinase-paxillin axis. Biochem. Biophys. Res. Comm. 468: 240-247 (2015)
  19. Komiya M, Fujii G, Miyamoto S, Takahashi M, Ishigamori R, Onuma W, Ishino K, Totsuka Y, Fujimoto K, Mutoh M: Suppressive effects of the NADPH oxidase inhibitor apocynin on intestinal tumorigenesis in obese KK-Ay and Apc mutant Min mice. Cancer Sci. 106: 1499-1505 (2015)
  20. Shimizu S, Miyamoto S, Fujii G, Nakanishi R, Onuma W, Ozaki Y, Fujimoto K, Yano T, Mutoh M: Suppression of intestinal carcinogenesis in Apc-mutant mice by limonin. J. Clin. Biochem. Nutr. 57: 39-43 (2015)
  21. Yamaguchi H, and Sakai R: Direct interaction between carcinoma cells and cancer associated fibroblasts for the regulation of cancer invasion. Cancers 7: 2054-2062 (2015)
  22. Mutoh M, Fujii G, Miyamoto S, Nakanishi R, Miura A, Sasazuki S: Colorectal cancer prevention by the way of drug repositioning. Ulcer Res. 42: 5-11 (2015)
  23. Tomiyama A, Uekita T, Kamata R, Sasaki K, Takita J, Ohira M, Nakagawara A, Kitanaka C, Mori K, Yamaguchi H, and Sakai R: Flotillin-1 regulates oncogenic signaling in neuroblastoma through receptor endocytosis of anaplastic lymphoma kinase. Cancer Res. 74: 3790-3801 (2014)
  24. Yamaguchi H, Takanashi M, Yoshida N, Ito Y, Kamata R, Fukami K, Yanagihara K, and Sakai R: Saracatinib impairs the peritoneal dissemination of diffuse-type gastric carcinoma cells resistant to Met and FGFR inhibitors. Cancer Sci. 105: 528-536 (2014)
  25. Otomo R, Otsubo C, Matsushima-Hibiya Y, Miyazaki M, Tashiro F, Ichikawa H, Kohno T, Yokota J, Nakagama H, Taya Y, Enari M: TSPAN12 is a critical factor for cancer-fibroblast cell contact-mediated cancer invasion. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 111:18691-18696 (2014)
  26. Otsubo C, Otomo R, Miyazaki M, Matsushima-Hibiya Y, Kohno T, Iwakawa R, Takeshita F, Okayama H, Ichikawa H, Saya H, Kiyono T, Ochiya T, Tashiro F, Nakagama H, Yokota J, Enari M, TSPAN2 Is Involved in Cell Invasion and Motility during Lung Cancer Progression. Cell Rep. 7:527-538 (2014)
  27. Yamaguchi H, Yoshida N, Takanashi M, Ito Y, Fukami K, Yanagihara K, Yashiro M, and Sakai R: Stromal fibroblasts mediate extracellular matrix remodeling and invasion of scirrhous gastric carcinoma cells. PLoS ONE 9: e85485 (2014)