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腫瘍メタボロミクス研究部　Department of Cancer Metabolomics

メンバー

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部長（PI） 平林　享 Susumu Hirabayashi Researchmap
メールアドレス　shirabay
研究員
研究助手      
客員研究員

※メールアドレスには@po.kyoundo.jpをつけて下さい

研究内容

がんは生体内で局所的に発生しますが、肥満や糖尿病などの代謝性疾患、がん悪液質などの消耗性疾患や加齢などによる生体の恒常性の変化と密接に関連した全身性の疾患とみなすことができます。特に、肥満や糖尿病は、がんの発症リスクの上昇、腫瘍の悪性化、予後不良と密接に関連しており、がんは肥満や糖尿病の新たな合併症として注目されています。これらの疾患は、糖・脂質・アミノ酸代謝の異常など、全身性の代謝異常を引き起こしますが、こうした代謝変化ががんの進展に及ぼす分子機序は不明な点が多いのが現状です。

当研究部では、モデル生物であるショウジョウバエを用い、肥満・糖尿病に伴う全身性の代謝変化が腫瘍の増殖や悪性化に及ぼす影響を個体レベルで解明することを目指しています。得られた知見により、肥満・糖尿病とがん進展の関係に対する理解が前進するだけでなく、これらを結びつける分子機序を標的とした新たな治療法や診断マーカーの開発にもつながることが期待されます。

① 肥満や糖尿病が腫瘍の増殖・悪性化を促進する分子機序の解明

ヒトの多様ながんで活性化が認められるがん遺伝子RasとSrcを、ショウジョウバエ幼虫の複眼原基上皮組織（成虫の複眼になる組織）に活性化したRas/Src腫瘍モデルを作出しました。このモデルハエは通常の飼育条件下では多数の小さな良性腫瘍を形成します（図１左)。一方、ハエに高糖質食を与えることで、脂肪の蓄積、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症など、ヒトの肥満・2型糖尿病に類似した病態を再現することができます。Ras/Src腫瘍モデルに高糖質食を与えて肥満・糖尿病様症状を誘導すると、この条件下では腫瘍が過増殖し浸潤・遠隔転移して二次腫瘍を形成し、悪性化します（図１右）。このモデルを活用し、肥満や糖尿病に伴う全身性の代謝変化が、腫瘍の進展にどのような影響を及ぼすのかを解析しています。
図1： 普通食および高糖質食で飼育したショウジョウバエ幼虫とその腫瘍。ショウジョウバエ幼虫の複眼原基上皮組織（四角の枠）に腫瘍を誘導した。腫瘍細胞はGFP（緑）で標識した。高糖質食給餌により、肥満・糖尿病様症状を誘導すると、腫瘍は過増殖し、遠隔転移し、二次腫瘍を形成した（矢印）。腫瘍におけるGFP（緑）とDAPI（赤）の二重蛍光染色像。Hirabayashi et al., Cell (2013)より改変引用。

② がん悪液質が腫瘍の増殖を促進する分子機序の解明

高糖質食によって悪性化したRas/Src腫瘍は、骨格筋の消耗を特徴とする、がん悪液質様の病態も誘導しました（図２）。この骨格筋消耗に伴い、体液中のプロリン濃度が上昇し、腫瘍はプロリン輸送体を介してこれを取り込むことで、自らの増殖と悪性化を促進していました。これらの結果は、骨格筋の消耗が単なるがんの副次的現象ではなく、腫瘍が自らの増殖を促進する「腫瘍の代謝プログラム」の一環であること示しています。現在、がん悪液質に伴う他の全身性の代謝変化が、どのように腫瘍の増殖や悪性化に寄与するのかを解析しています。このしたがんの全身への影響を理解し、それらを標的とすることで、がん患者の生活の質を維持しながら「がんと共存する」新たな治療戦略確立につながると考えています。
図２： 普通食で飼育したRas/Src良性腫瘍を有する個体の骨格筋は正常だが、高糖質食により腫瘍が悪性化すると、がん悪液質様の骨格筋の消耗が誘導された。幼虫の骨格筋におけるアクチン（赤）およびミオシン（緑）の二重蛍光染色像。Newton et al., Nature Communications (2020)より改変引用。

研究業績

過去5年間の発表論文

  1. Martinez-Martinez D, Peres TV; Gehling K, Quintaneiro L, Cabrera C, Cherevatenko M, Cutty SJ, Best L, Marinos G, Zimmerman J, Safoor A, Chrysostomou D, Mokochinski JB, Montoya A, Brodesser S, Zatorska M, Scott T, Andrew I, Kramer H, Begum M, Zhang B, Golding BT, Marchesi JR, Hirabayashi S, Kaleta C, Barr AR, CFrezza C, Cochemé HM, and Cabreiro F: Chemotherapy Modulation by a Cancer-Associated Microbiota Metabolite. Cell Systems in press, 2025.
  2. Choutka C, Cabrera C, Hirabayashi S: Embracing complexity in Drosophila cancer models. Disease Models & Mechanisms 15: dmm049513, 2022.
  3. Newton H, Wang Y-F, Camplese L, Mokochinski JB, Kramer, HB, Brown AEX, Fets L, and Hirabayashi S: Systemic muscle wasting and coordinated tumour response drive tumourigenesis. Nature Communications 11: 4653, 2020.
  4. Alajati A, D’Ambrosio M, Troiani M, Mosole S, Pellegrini L, Chen J, Revandkar A, Bolis M, Theurillat J-P, Guccini I, Losa M, Calcinotto A, De Bernardis G, Pasquini E, D’Antuono R, Sharp A, Figueiredo I, Rodrigues D, Welti J, Gil V, Yuan W, Vlajnic T, Bubendorf L, Chiorino G, Gnetti L, Torrano V, Carracedo A, Camplese L, Hirabayashi S, Canato E, Pasut G, Montopoli M, Rüschoff J, Wild P, Moch H, De Bono J, and Alimonti A: CDCP1 overexpression drives prostate cancer progression and can be targeted in vivo. The Journal of Clinical Investigation 130: 2435-2450, 2020.

それ以前の代表的な発表論文

  1. Hirabayashi S, and Cagan R: Salt-inducible kinases mediate nutrient-sensing to link dietary sugar and tumorigenesis in Drosophila. eLife 4: e08501, 2015.
  2. Hirabayashi S, Baranski TJ, and Cagan R: Transformed Drosophila cells evade diet-mediated insulin resistance through wingless signaling. Cell 154: 664-675, 2013.
  3. Hirabayashi S, Nakagawa K, Sumita K, Hidaka S, Kawai T, Ikeda M, Kawata A, Ohno K, Hata Y: Threonine 74 of MOB1 is a putative key phosphorylation site by MST2 to form the scaffold to activate nuclear Dbf2-related kinase 1. Oncogene 27: 4281-4292., 2008.
  4. Hirabayashi S, Tajima M, Yao I, Nishimura W, Mori H, Hata Y: JAM4, a junctional cell adhesion molecule interacting with a tight junction protein, MAGI-1. Molecular and Cellular Biology 23: 4267-4282, 2003